Sci Transl Med：揭示肥胖症相关基因FTO调控能量代谢新机制

肥胖就其等位基因（FTO）是第一个被辨认出在肥胖中的起着极为重要主导作用的等位基因，在适度增重和糖类含量比方面有着极为重要主导作用，但明确的小分子组态以及是否需要能用小小分子化合物消除FTO活性来病患肥胖就其的代谢物类病因一直以来并不明确。中的国科学院广州等位基因组深入研究所杨运桂制作团队与广州生物技术深入研究所黄牛和张二荃制作团队合作开发辨认出，福他卡朋，作为FDA首肯认证的一种帕金森的辅助病患药剂，需要通过消除FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去磷酸化酶活性介导能量代谢物。就其深入研究成果在4月初17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 新书在线发表于Science Translational Medicine 杂志。m6A润色作为几天后RNA上原子量次于的润色并不一定，最常参加灵长类的生长发育、免疫、胚胎更新、糖类分化以及填充和集中于等生命过程。深入研究制作团队使用基于构造的虚拟筛选方法辨认出了福他卡朋能直接结合FTO并消除其m6A去磷酸化酶活性，而对另一m6A去磷酸化酶ALKBH5以及DNA磷酸化和组蛋白质润色的去磷酸化酶没有消除主导作用。深入研究辨认出大鼠在用药福他卡朋后表现清高露增重清高着减少、体温准确度明清高降低以及糖类有组织产热明清高增强等特征。随后通过mRNA组分析辨认出分解代谢这两项等位基因G6PC在FTO敲低后强调清高着持续上升。通过分析骨髓FTO条件性敲除的大鼠中的骨髓有组织的mRNA组以及m6A的润色明人数据集后辨认出，在FTO条件敲除骨髓有组织中的FOXO1几天后RNA上两个m6A润色位点准确度下降，从而介导了G6PC强调。为了再进一步深入研究大鼠骨髓中的FTO如何介导G6PC的强调，深入人类学家通过腺病毒整合G6PC启动子发射光谱素酶统计数据集系统来观察大鼠骨髓发射光谱光学。骨髓条件性敲除FTO或FOXO1，以及喂食福他卡朋的大鼠都呈现清高露G6PC回波减弱的特征。野生型FTO能回补G6PC发射光谱回波而m6A去磷酸化这两项性状的FTO则不必成功回补，属实了FTO-FOXO1-G6PC途径在骨髓中的介导体温变化的组态。深入人类学家还辨认出，福他卡朋造成了大鼠后背紫色糖类有组织（iWAT）产热增加的小分子组态也同样是由于FTO受到消除后，FOXO1几天后RNA上m6A准确度增加造成了FOXO1蛋白质强调持续上升归因于。与骨髓有组织不同的是，在糖类有组织中的FOXO1对mRNA因子的消除主导作用能上调产热这两项因子UCP1的强调。UCP1启动子的发射光谱素酶统计数据集等位基因实验属实，FTO敲低后m6A润色准确度在FOXO1几天后RNA上下降，造成了了FOXO1蛋白质强调持续上升，从而上调了UCP1的强调。该深入研究再进一步揭示了FTO在能量代谢物方面介导的小分子组态，并且FTO的消除剂福他卡朋的辨认出对肥胖患儿的病理用药有着一定指导意义。独有清高露处：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116